脂质纳米颗粒(LNPs)是目前广泛使用的mRNAcovid-19疫苗的传递载体。它在向基因信息传递到肝脏方面也显示出了良好的效果。然而，将包装好的“货物”精确地送到肝脏以外的组织中仍然是一个巨大挑战。在最近发表的一篇论文发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)，徐博士的团队，以及哈佛大学和马萨诸塞大学的合作伙伴，开发LNPs可以精确交付到肺组织。通过LNPs传递的mRNA的治疗显著降低了动物模型中淋巴管平滑肌瘤病的疾病负担。
研究表明，通过改变组成LNP的脂质分子的结构，可以改变其组织靶向性的特异性。通过对脂质分子化合物库的筛选，徐博士的研究小组发现了一系列在脂质分子尾部有酰胺键的脂质分子，构成LNPS，具有选择性地将mRNA传递到小鼠肺的能力。
进一步的研究发现，当肺靶向LNPs进入血液时，它们会导致特定的血浆蛋白附着在LNPs的表面，使它们有能力靶向肺组织。研究人员鉴定了14种蛋白质，包括ApoE、白蛋白、纤维蛋白原β和纤维蛋白纤维蛋白原γ，通过液相色谱-质谱分析可能有助于肺中LNPs的特异性吸收。
为了进一步验证LNPs的作用，研究人员使用它将编码正常Tsc2基因的mRNA传递给由于Tsc2基因失活突变而导致患有淋巴管平滑肌瘤病的小鼠。实验结果表明，该LNP能高效地将Tsc2mRNA递送入肺细胞，恢复Tsc2的功能，并显著降低小鼠的肿瘤负荷。
mRNA可通过气溶胶吸入传递到肺组织。如果静脉给药，药物必须避免被肝脏清除，持续与肺内皮细胞相互作用，并穿过基底膜进入其他类型的肺细胞。相比之下，对于气溶胶吸入，药物必须通过黏液扩散，并避免被特殊的肺免疫细胞吞噬。由于递送障碍的差异，优化mRNA递送系统不同于优化雾化药物递送系统。例如，研究人员优化了雾化LNP-mRNA的递送，由此产生的LNP“称为雾化肺递送1(NLD1)”可以比之前优化的LNP递送更多的mRNA。编码该抗体的治疗性mRNA也被用来保护小鼠免受致命流感的感染。
在全身给药后，mRNA也可以被输送到肺部。一项关键的发现表明，通过在常见的肝脏靶向LNPs中添加阳离子脂质，两组研究人员独立证明了这些LNPs可以被重新定位到肺部。第一组研究人员添加阳离子脂质DOTAPLNPs包含可降解树突状分子可电离脂质5A2-SC8，DLin-MC3-DMA或可电离脂质C12-200，结果表明，LNPs包含50%DOTAP可以有效地调节肺特异性交付，LNP需要主动目标配体如抗体、肽或适配体。
LNP是一种高度单独设计的核酸传递载体，在mRNA疫苗递送方面显示出巨大的潜力。此外，LNPs在罕见疾病和癌症治疗中的潜在价值也不容忽视。mRNA治疗可以帮助产生治疗性蛋白来恢复受损组织或器官的功能。
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